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文｜胡香赟
编辑｜海若镜
创新药企涌向港股的热情还在持续，近期递表的应世生物就是其中之一。
应世生物成立于年，专注于肿瘤新药研发。创始人王在琪是制药界的“老炮儿”，创业前一直在礼来、默沙东、罗氏等跨国药企任职，领导过国内外多个新药分子的开发。默沙东旗下著名的四价HPV疫苗，以及这两年问鼎全球销售榜首的PD-1“K药”，都曾由王在琪带领在中国地区的临床研发、上市。
出走创业后，王在琪也并未像彼时大部分创新药企偏好的那样，选择一个热门的靶点或适应症领域，而是决心从更底层出发，瞄准“耐药”这个几乎存在于所有类型的癌症和抗癌药物中的问题。
在王在琪看来，这将是免疫治疗和靶向治疗普及后的“终极”市场所在。因此，如果真的能解决重磅药物的耐药问题，理论上就能让更多肿瘤患者从现有的治疗手段中获益，自然也对应着更大的市场空间。
或许也正是这份畅想，为应世生物吸引来一众资本背书。上市前，公司已完成6轮总计亿美元的融资，C轮投后估值为亿美元。投资机构包括国投招商、复健资本、比邻星创投、恩然创投等。
据了解，早在年时，应世生物就已在筹备上市工作。只是受彼时政策变化影响，国内未盈利生物医药企业上市通道受阻、频频破发。但今年来，随着市场回暖，在港交所递表的医疗健康类企业已达到家，创新药企占比超过%；成功上市的新药企业更是有家之多，且新股市值翻倍者也不在少数。
准备多年的应世生物，会成为下一家吗？
瞄准“耐药”问题，
赌一个跨国药企做失败的靶点
应世生物豪赌的“耐药克星”，是一种FAK小分子抑制剂。
FAK名为粘着斑激酶，早在本世纪之初，制药界对FAK抑制剂的临床研究就已经开始，辉瑞、葛兰素史克、勃林格殷格翰等都曾有过尝试。但在当时，跨国药企们主要是把它当作一种靶向药来做单药研究，效果并不算好。据称，年到年间，至少5个FAK抑制剂因疗效不佳而被终止开发。
但在王在琪看来，问题或许并不出在靶点本身，而是科学家们找错了方向。于是，创业时，他将勃林格殷格翰曾经放弃的那款FAK抑制剂买了过来，开始做新的研究，也就是如今应世生物旗下的核心产品Ifebemtinib。
图源：应世生物招股书
不过，应世生物没有再在FAK抑制剂单药开发上花时间，而是看中了它“协助”解决其他药物分子的耐药问题、更好发挥治疗效果的潜力。
耐药问题十分普遍。就拿广谱“抗癌神药”PD-1来说，也只能在%左右的患者中获得应答，而其他无法“起效”的患者就属于原发性肿瘤耐药。招股书数据称，有%-%的肿瘤患者最终都会因耐药性问题去世。
回到根源上，耐药现象之所以会出现，与肿瘤为了抵抗外部各类杀伤它的药物而“主动”进化出来的防御机制有关。这套机制的出现，恰与FAK息息相关。在人体内，它主要就是在细胞信号转导中发挥作用，调节细胞生长、胚胎发育、肿瘤发生和迁移等都由它来负责。因此，如果能通过抑制FAK来把这套机制摧毁，后续再想杀伤肿瘤细胞，理论上就会“畅通无阻”。
正是基于这一认识，应世生物开始在卵巢癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等多个肿瘤适应症上探索Ifebemtinib的潜力。其中，进展最快的就是针对卵巢癌的研究。
现阶段，针对该疾病最有效的治疗方式就是铂类药物，但大部分患者最终都会产生耐药问题。有药企研发人士介绍，出现铂耐药情况之后，患者再换其他化疗方案的效果非常有限，客观缓解率（ORR）往往刚过%，无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别只有3个月和个月左右。“近些年，虽也有PD-1、ADC等产品在此做过单药或联用探索，但要么效果一般，要么可覆盖的患者群体有限。”
相较之下，Ifebemtinib联合用药已经展现出了较现有疗法而言更强的治疗效果。此前一项Ib/II期临床显示，Ifebemtinib联合化疗治疗铂耐药复发性卵巢癌的ORR为%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别达到个月和个月。
得益于此，这款产品已相继取得美国FDA的快速通道认定和中国国家药监局的突破性疗法认定。招股书称，Ifebemtinib预计于今年底或明年初正式在国内递交卵巢癌治疗的上市申请。
联合用药潜力大，或成为商业化助力
创立以来，应世生物未实现盈利。年、年和年一季度期间，应世生物的经营亏损分别达到亿元、亿元和万元。但随着Ifebemtinib逐步进入商业化，这一现状或迎来改变。
不过，作为长久以来的“未成药靶点”，FAK抑制剂对于肿瘤治疗领域来说毕竟是个新事物。直到今年5月，FDA才批准了首款治疗卵巢癌的FAK抑制剂上市；国内尚无相关产品获批，在研的企业数量也并不多。
这也意味着，作为“先行者”的应世生物或许需要为此付出更大的市场教育成本。据招股书，自年起，应世生物开始筹备商业化，现已组建人的销售团队，并在此前的临床研究中与中国医学科学院肿瘤医院等三甲医院取得合作或联系；同时也在考虑“与成熟CSO合作”。
值得一提的，这个过程中，FAK抑制剂在联合用药方面的潜力，或许能在一定程度上为其商业化提供助力。前述研发人士认为，科学上更适合做联用的特点，决定了FAK抑制剂与各类成熟治疗药物的机制并不矛盾，因此“未必会形成竞争，而是协同关系”。
据招股书介绍，FAK抑制剂已经在和化疗、靶向治疗、免疫疗法，乃至一些新型疗法中展现出“协同潜力”。以ADC这类现下热门的新型疗法为例，其原理就在于通过实现靶向载荷递送、调节肿瘤微环境，提高治疗的精准性和持久性，和FAK抑制剂联用后，“可进一步拓展治疗窗、在多种场景中增强疗效”，为其成为下一代基础疗法奠定基础。
具体到治疗领域上，在卵巢癌适应症中，应世生物的进展虽比较有优势，但市场相对较小，每年的新发患者约为6万例左右。
相较之下，FAK抑制剂未来的关键看点或许在肺癌上。作为公认的“大癌种”，肺癌每年的新发病率接近万例。但在这个适应症上，已布局企业的进度卡位很紧。
年月时，亚盛医药的ALK/FAK/ROS1三联抑制剂APG-就已进入III期临床，针对初治ALK阳性的非小细胞肺癌ORR达到%、二代ALK抑制剂耐药患者的ORR为%。
直到今年8月，Ifebemtinib才启动首个针对非小细胞肺癌的III期临床试验，略有不同的是，其针对的是KRAS G12C 突变阳性患者，在此前的Ib/II期临床中的ORR为%。招股书称，这项适应症预计到年才能完成。
接下来，谁能先一步获批，或许也将决定谁能成为现有成熟肿瘤疗法在联合治疗时的首选搭档。